Il ministrello Speranza l’aveva reso non prescrittibile: Articolo Uno. I media l’avevano spregoato come “vermifugo per i cavalli”. Gratis?
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Pharmacol Res. 2021 gennaio; 163: 105207.
Pubblicato online il 21 settembre 2020 doi: 10.1016/j.phrs.2020.105207
PMCID: PMC7505114
Ivermectina, un potenziale farmaco antitumorale derivato da un farmaco antiparassitario
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astratto grafico
L’ivermectina ha potenti effetti antitumorali, inclusa l’inibizione della proliferazione, delle metastasi e dell’attività angiogenica, in una varietà di cellule tumorali. Ciò può essere correlato alla regolazione di più vie di segnalazione da parte dell’ivermectina attraverso la chinasi PAK1. D’altra parte, l’ivermectina promuove la morte programmata delle cellule tumorali, tra cui l’apoptosi, l’autofagia e la piroptosi. L’ivermectina induce l’apoptosi e l’autofagia è regolata reciprocamente. È interessante notare che l’ivermectina può anche inibire le cellule staminali tumorali e invertire la resistenza multifarmaco ed esercita l’effetto ottimale se usato in combinazione con altri farmaci chemioterapici.
Abbreviazioni:ASC, proteina simile allo speck associata all’apoptosi contenente una CARD; ALCAR, acetil-L-carnitina; CSC, cellule staminali tumorali; DAMP, Schema molecolare associato al danno; EGFR, recettore del fattore di crescita epidermico; EBV, virus di Epstein-Barr; EMT, Transizione mesenchimale epiteliale; GABA, acido gamma-amminobutirrico; GSDMD, Gasdermin D; HBV, virus dell’epatite B; HCV, virus dell’epatite C; HER2, recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano; HMGB1, proteina box-1 del gruppo ad alta mobilità; HSP27, proteina da shock termico 27; DL50, dose letale mediana; LDH, Lattato deidrogenasi; IVM, Ivermectina; MDR, multiresistenza ai farmaci; NAC, N-acetil-L-cisteina; OCT-4, proteina 4 legante l’ottamero; PAK1, chinasi 1 attivate da P-21; PAMP, modello molecolare associato al patogeno; PARP, poli (ADP-ribosio) polimerasi; P-gp, P-glicoproteina; PRR, recettore per il riconoscimento di pattern; ROS, specie reattive dell’ossigeno; STAT3, Trasduttore di segnale e attivatore della trascrizione 3; SID, dominio di interazione SIN3; siRNA, piccolo RNA interferente; SOX-2, SRY-casella 2; TNBC, carcinoma mammario triplo negativo; YAP1, proteina associata a Sì 1
Composti chimici recensiti in questo articolo: ivermectina(PubChem CID：6321424), avermectina(PubChem CID：6434889), selamectina(PubChem CID：9578507), doramectina(PubChem CID：9832750), moxidectina(PubChem CID：9832912)
Parole chiave: ivermectina, cancro, riposizionamento del farmaco
Astratto
L’ivermectina è un farmaco antiparassitario macrolidico con un anello a 16 membri ampiamente utilizzato per il trattamento di molte malattie parassitarie come la cecità fluviale, l’elefantiasi e la scabbia. Satoshiōmura e William C. Campbell hanno vinto il Premio Nobel 2015 per la Fisiologia o la Medicina per la scoperta dell’eccellente efficacia dell’ivermectina contro le malattie parassitarie. Recentemente, è stato riportato che l’ivermectina inibisce la proliferazione di diverse cellule tumorali regolando molteplici vie di segnalazione. Ciò suggerisce che l’ivermectina potrebbe essere un farmaco antitumorale con un grande potenziale. Qui, abbiamo esaminato i meccanismi correlati mediante i quali l’ivermectina ha inibito lo sviluppo di diversi tipi di cancro e promosso la morte cellulare programmata e discusso le prospettive per l’applicazione clinica dell’ivermectina come farmaco antitumorale per la terapia delle neoplasie.
1. Introduzione
L’ivermectina (IVM) è un farmaco antiparassitario macrolidico con un anello a 16 membri derivato dall’avermectina composto per l’80% da 22,23-diidroavermectina-B1a e per il 20% da 22,23-diidroavermectina-B1b [ 1 ]. Oltre a IVM, gli attuali membri della famiglia delle avermectine includono selamectina, doramectina e moxidectina [ [2] , [3] , [4] , [5] ] (Fig. 1 ). L’IVM è attualmente il farmaco della famiglia delle avermectine di maggior successo ed è stato approvato dalla FDA per l’uso nell’uomo nel 1978 [ 6 ]. Ha un buon effetto sul trattamento di malattie parassitarie come cecità fluviale, elefantiasi e scabbia. Gli scopritori dell’IVM, lo scienziato giapponese Satoshiōmura e lo scienziato irlandese William C. Campbell, hanno vinto il premio Nobel per la fisiologia o la medicina nel 2015 [ 7 , 8 ]. L’IVM attiva i canali del cloruro controllati dal glutammato nel parassita, causando una grande quantità di afflusso di ioni cloruro e iperpolarizzazione neuronale, portando così al rilascio di acido gamma-aminobutirrico (GABA) per distruggere i nervi e la trasmissione nervosa delle cellule muscolari induce la paralisi dei muscoli somatici per uccidere i parassiti [ 9 , 10]. L’IVM ha anche mostrato effetti benefici contro altre malattie parassitarie, come la malaria [ 11 , 12 ], la tripanosomiasi [ 13 ], la schistosomiasi [ 14 ], la trichinosi [ 15 ] e la leishmaniosi [ 16 ].
Le strutture chimiche dell’ivermectina e di altri composti della famiglia delle avermectine in questa recensione.
L’IVM non solo ha forti effetti sui parassiti, ma ha anche potenziali effetti antivirali. IVM può inibire la replicazione del flavivirus prendendo di mira l’elicasi NS3 [ 17 ]; inoltre blocca il trasporto nucleare delle proteine virali agendo sul trasporto nucleare α/β-mediato ed esercita attività antivirale contro i virus HIV-1 e dengue [ 18 ]. Recenti studi hanno anche evidenziato che ha un promettente effetto inibitorio sul virus SARS-CoV-2, che ha causato un focolaio globale nel 2020 [ 19 ]. Inoltre, l’IVM mostra il potenziale per l’applicazione clinica nell’asma [ 20 ] e nelle malattie neurologiche [ 21 ]. Recentemente gli scienziati hanno scoperto che l’IVM ha un forte effetto antitumorale.
Dal primo rapporto secondo cui l’IVM potrebbe invertire la resistenza multifarmaco tumorale (MDR) nel 1996 [ 22 ], alcuni studi pertinenti hanno sottolineato il potenziale utilizzo dell’IVM come nuovo cancro
trattamento [ [23] , [24] , [25] , [26] , [27]]. Nonostante il gran numero di studi correlati, ci sono ancora alcune questioni chiave che non sono state risolte. Innanzitutto, il meccanismo specifico della citotossicità mediata da IVM nelle cellule tumorali non è chiaro; potrebbe essere correlato all’effetto dell’IVM su vari percorsi di segnalazione, ma nel complesso non è molto chiaro. In secondo luogo, l’IVM sembra indurre la morte cellulare mista nelle cellule tumorali, che è anche una questione controversa. Pertanto, questa recensione ha riassunto le ultime scoperte sull’effetto antitumorale dell’IVM e ha discusso il meccanismo dell’inibizione della proliferazione tumorale e il modo in cui l’IVM induce la morte cellulare programmata dal tumore per fornire una base teorica per l’uso dell’IVM come potenziale farmaco antitumorale. Poiché il costo della ricerca e dello sviluppo di nuovi farmaci antitumorali continua ad aumentare, il riposizionamento dei farmaci è diventato sempre più importante.28 ]. Per alcuni farmaci più vecchi che sono ampiamente utilizzati per le loro indicazioni originali e dispongono di dati clinici e informazioni sulla sicurezza, il riposizionamento dei farmaci consente loro di essere sviluppati attraverso un ciclo più economico e più veloce e di essere utilizzati in modo più efficace nell’uso clinico clinicamente [ 29 ]. Qui, abbiamo sistematicamente riassunto l’effetto antitumorale e il meccanismo dell’IVM, che è di grande importanza per il riposizionamento dell’IVM per il trattamento del cancro.
2. Il ruolo dell’IVM in diversi tipi di cancro
2.1. Cancro al seno
Il cancro al seno è un tumore maligno prodotto dalla mutazione genica nelle cellule epiteliali del seno causata da più agenti cancerogeni. L’incidenza del cancro al seno è aumentata ogni anno ed è diventato uno dei tumori maligni femminili con la più alta incidenza a livello globale. In media, nel mondo viene diagnosticato un nuovo caso ogni 18 secondi [ 30 , 31 ]. Dopo il trattamento con IVM, la proliferazione di più linee cellulari di carcinoma mammario tra cui MCF-7, MDA-MB-231 e MCF-10 è stata significativamente ridotta. Il meccanismo prevedeva l’inibizione da parte dell’IVM della via Akt/mTOR per indurre l’autofagia e la chinasi 1 attivata da p-21 (PAK1) era l’obiettivo dell’IVM per il cancro al seno [ 32]. Inoltre, lo studio di Diao ha dimostrato che l’IVM potrebbe inibire la proliferazione delle linee cellulari di tumore mammario canino CMT7364 e CIPp bloccando il ciclo cellulare senza aumentare l’apoptosi, e il meccanismo dell’IVM potrebbe essere correlato all’inibizione della via Wnt [ 33 ].
Il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) si riferisce al cancro negativo per il recettore degli estrogeni, il recettore del progesterone e il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2) ed è il sottotipo più aggressivo di carcinoma mammario con la prognosi peggiore. Inoltre, attualmente non esiste alcun farmaco terapeutico clinicamente applicabile [ 34 , 35 ]. Uno studio di screening dei farmaci sul TNBC ha mostrato che l’IVM potrebbe essere utilizzato come mimico del dominio di interazione SIN3 (SID) per bloccare selettivamente l’interazione tra SID e a-helix2 accoppiato. Inoltre, l’IVM ha regolato l’espressione del gene E-caderina correlato alla transizione epiteliale mesenchimale (EMT) per ripristinare la sensibilità delle cellule TNBC al tamoxifene, il che implica la possibilità che l’IVM funzioni come regolatore epigenetico nel trattamento del cancro[ 36].
Studi recenti hanno anche scoperto che l’IVM potrebbe promuovere la morte delle cellule tumorali regolando il microambiente tumorale nel carcinoma mammario. Sotto la stimolazione di un microambiente tumorale con un alto livello di adenosina trifosfato (ATP) al di fuori delle cellule tumorali, l’IVM potrebbe migliorare il rilascio mediato da P2 × 4/P2 × 7/Pannexina-1 della proteina box-1 del gruppo ad alta mobilità (HMGB1). 37]. Tuttavia, il rilascio di una grande quantità di HMGB1 nell’ambiente extracellulare promuoverà la morte immunogenica mediata dalle cellule immunitarie e le reazioni infiammatorie, che avranno un effetto inibitorio sulla crescita delle cellule tumorali. Pertanto, riteniamo che l’effetto antitumorale dell’IVM non sia limitato alla citotossicità, ma coinvolga anche la regolazione del microambiente tumorale. L’IVM regola il microambiente tumorale e media la morte cellulare immunogenica, che potrebbe essere una nuova direzione per la ricerca che esplora i meccanismi antitumorali in futuro.
2.2. Cancro dell’apparato digerente
Il cancro gastrico è uno dei tumori maligni più diffusi al mondo. Nell’ultimo anno, più di un milione di pazienti con cancro gastrico sono stati diagnosticati in tutto il mondo [ 38 ]. Lo studio di Nambara ha dimostrato che l’IVM potrebbe inibire significativamente la proliferazione delle cellule di cancro gastrico in vivo e in vitro e che l’effetto inibitorio dell’IVM dipende dall’espressione della proteina 1 associata a Yes (YAP1)[ 39 ]. Le linee cellulari di cancro gastrico MKN1 e SH-10-TC hanno un’espressione YAP1 più elevata rispetto alle cellule MKN7 e MKN28, quindi le cellule MKN1 e SH-10-TC sono sensibili a IVM, mentre MKN7 e MKN28 non sono sensibili a IVM.YAP1 svolge un ruolo oncogenico ruolo nella tumorigenesi, indicando la possibilità dell’uso di IVM come inibitore YAP1 per il trattamento del cancro [ 40 ].
In uno studio che ha esaminato gli inibitori della via Wnt, l’IVM ha inibito la proliferazione di più tumori, comprese le linee cellulari di cancro del colon-retto CC14, CC36, DLD1 e Ls174 T, e ha promosso l’apoptosi bloccando la via Wnt [ 41 ]. Dopo l’intervento con IVM, l’espressione della caspasi-3 nelle cellule T DLD1 e Ls174 è aumentata, indicando che IVM ha un effetto di induzione dell’apoptosi e inibisce l’espressione dei geni a valle AXIN2, LGR5 e ASCL2 nella via Wnt/β-catenina . Tuttavia, resta da esplorare l’esatto bersaglio molecolare dell’IVM che influenza la via Wnt/β-catenina.
Il carcinoma epatocellulare è la quarta causa di morte per cancro in tutto il mondo. Circa l’80% dei casi di cancro al fegato è causato dal virus dell’epatite B (HBV) e dal virus dell’epatite C (HCV) [ 42 ]. L’IVM potrebbe inibire lo sviluppo del carcinoma epatocellulare bloccando l’attività di YAP1 nei topi Mob1b -/- con carcinoma epatico spontaneo [ 43 ]. Il colangiocarcinoma è un tumore maligno che origina nel dotto biliare all’interno e all’esterno del fegato. L’esperimento di Intuyod ha scoperto che l’IVM ha inibito la proliferazione delle cellule di colangiocarcinoma KKU214 in modo dipendente dalla dose e dal tempo [ 44 ].]. IVM ha interrotto il ciclo cellulare in fase S e ha promosso l’apoptosi. Sorprendentemente, le cellule KKU214 resistenti alla gemcitabina hanno mostrato un’elevata sensibilità all’IVM, il che ha suggerito che l’IVM mostra un potenziale per il trattamento di tumori resistenti ai farmaci chemioterapici convenzionali.
2.3. Cancro del sistema urinario
Il carcinoma a cellule renali è un tumore maligno fatale del sistema urinario derivato dalle cellule epiteliali tubulari renali. La sua morbilità è aumentata in media del 2% annuo in tutto il mondo e l’effetto del trattamento clinico non è soddisfacente [ [45] , [46] , [47] ). Gli esperimenti hanno confermato che l’IVM potrebbe inibire in modo significativo la proliferazione di cinque linee cellulari di carcinoma a cellule renali senza influenzare la proliferazione delle cellule renali normali e il suo meccanismo potrebbe essere correlato all’induzione della disfunzione mitocondriale [ 48]. IVM potrebbe ridurre significativamente il potenziale della membrana mitocondriale e inibire la respirazione mitocondriale e la produzione di ATP. La presenza del carburante mitocondriale acetil-L-carnitina (ALCAR) e dell’antiossidante N-acetil-L-cisteina (NAC) potrebbe invertire l’inibizione indotta da IVM. Negli esperimenti sugli animali, i risultati immunoistochimici per i tessuti tumorali trattati con IVM hanno mostrato che l’espressione del marcatore di stress mitocondriale HEL era significativamente aumentata e i risultati erano coerenti con quelli degli esperimenti sulle cellule.
Il cancro alla prostata è un tumore maligno derivato dalle cellule epiteliali della prostata e la sua morbilità è seconda solo a quella del cancro del polmone tra gli uomini nei paesi occidentali [ 49 ]. Nell’esperimento di Nappi, è stato scoperto che l’IVM potrebbe aumentare l’attività farmacologica del farmaco anti-androgeno enzalutamide nella linea cellulare di cancro alla prostata LNCaP e invertire la resistenza della linea cellulare di cancro alla prostata PC3 al docetaxel [ 50 ]. È interessante notare che l’IVM ha anche ripristinato la sensibilità del carcinoma mammario triplo negativo al farmaco anti-estrogeno tamoxifene [ 36 ], il che implica anche il potenziale per l’IVM da utilizzare nella terapia endocrina. Inoltre, si è scoperto che l’IVM ha anche un buon effetto inibitorio sulla linea cellulare di cancro alla prostata DU145 [ 51 ].
2.4. Cancro ematologico
La leucemia è un tipo di malattia clonale maligna causata da cellule staminali ematopoietiche anomale [ 52 ]. In un esperimento progettato per vagliare potenziali farmaci per il trattamento della leucemia, l’IVM ha ucciso preferenzialmente le cellule leucemiche a basse concentrazioni senza influenzare le normali cellule ematopoietiche [ 51]. Il meccanismo era correlato all’aumento dell’afflusso di ioni cloruro nella cellula da parte dell’IVM, con conseguente iperpolarizzazione della membrana plasmatica e induzione della produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS). È stato inoltre dimostrato che l’IVM ha un effetto sinergico con la citarabina e la daunorubicina nel trattamento della leucemia. L’esperimento di Wang ha scoperto che l’IVM potrebbe indurre selettivamente la disfunzione mitocondriale e lo stress ossidativo, causando un aumento dell’apoptosi dipendente dalla caspasi nelle cellule della leucemia mieloide cronica K562 rispetto alle normali cellule del midollo osseo [ 53 ]. È stato inoltre confermato che l’IVM ha inibito la crescita tumorale in modo dose-dipendente e che dasatinib ha migliorato l’efficacia.
2.5. Cancro del sistema riproduttivo
Il cancro cervicale è una delle neoplasie ginecologiche più comuni, con circa 530.000 nuovi casi e 270.000 decessi in tutto il mondo ogni anno. La maggior parte dei tumori cervicali è causata dall’infezione da papillomavirus umano (HPV) [ 54 , 55 ]. È stato dimostrato che l’IVM inibisce significativamente la proliferazione e la migrazione delle cellule HeLa e promuove l’apoptosi [ 56 ]. Dopo l’intervento con IVM, il ciclo cellulare delle cellule HeLa è stato bloccato nella fase G1/S e le cellule hanno mostrato tipici cambiamenti morfologici legati all’apoptosi.
Il cancro ovarico è un tumore maligno che manca di sintomi clinici precoci e ha una scarsa risposta terapeutica. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni dopo la diagnosi è di circa il 47% [ 27 , 57 ]. In uno studio di Hashimoto, ha scoperto che l’IVM inibiva la proliferazione di varie linee cellulari di cancro ovarico e il meccanismo era correlato all’inibizione della chinasi PAK1 [ 58 ]. Nella ricerca per vagliare potenziali bersagli per il trattamento del cancro ovarico attraverso l’uso di una libreria shRNA e una libreria CRISPR/Cas9, è stato rilevato l’oncogene KPNB1. L’IVM potrebbe bloccare il ciclo cellulare e indurre l’apoptosi cellulare attraverso un meccanismo dipendente da KPNB1 nel carcinoma ovarico [ 59]. È interessante notare che IVM e paclitaxel hanno un effetto sinergico sul carcinoma ovarico e il trattamento combinato in esperimenti in vivo ha quasi completamente inibito la crescita del tumore. Inoltre, secondo un rapporto di Zhang, IVM può aumentare l’efficacia del cisplatino per migliorare il trattamento del carcinoma ovarico epiteliale e il meccanismo è correlato all’inibizione della via Akt/mTOR [ 60 ].
2.6. Glioma cerebrale
Il glioma è il tumore cerebrale più comune e ogni anno viene diagnosticato a circa 100.000 persone in tutto il mondo. Il glioblastoma è il glioma più mortale, con un tempo medio di sopravvivenza di soli 14-17 mesi [ 61 , 62 ]. Gli esperimenti hanno dimostrato che l’IVM ha inibito la proliferazione delle cellule U87 e T98 G del glioblastoma umano in modo dose-dipendente e ha indotto l’apoptosi in modo dipendente dalla caspasi [ 63 ].]. Ciò era correlato all’induzione della disfunzione mitocondriale e dello stress ossidativo. Inoltre, l’IVM potrebbe indurre l’apoptosi delle cellule endoteliali microvascolari del cervello umano e inibire significativamente l’angiogenesi. Questi risultati hanno mostrato che l’IVM aveva il potenziale per resistere all’angiogenesi tumorale e alle metastasi tumorali. In un altro studio, IVM ha inibito la proliferazione delle cellule di glioma U251 e C6 inibendo la via Akt/mTOR [ 64 ].
Nei gliomi, il miR-21 può regolare la via di segnalazione Ras/MAPK e migliorare i suoi effetti sulla proliferazione e l’invasione [ 65 ]. L’attività dell’elicasi DDX23 influisce sull’espressione del miR-12 [ 66 ]. IVM potrebbe inibire la via di segnalazione DDX23/miR-12 influenzando l’attività dell’elicasi DDX23, inibendo così i comportamenti biologici maligni. Ciò ha indicato che l’IVM potrebbe essere un potenziale inibitore dell’elicasi dell’RNA e un nuovo agente per il trattamento del tumore. Tuttavia, qui, dobbiamo sottolineare che poiché IVM non può superare efficacemente la barriera emato-encefalica [ 67 ], la prospettiva dell’uso di IVM nel trattamento dei gliomi non è ottimista.
2.7. Cancro dell’apparato respiratorio
Il carcinoma nasofaringeo è un tumore maligno derivato dalle cellule epiteliali della mucosa nasofaringea. L’incidenza è ovviamente regionale e familiare e l’infezione da virus Epstein-Barr (EBV) è strettamente correlata [ 68 ]. In uno studio che ha esaminato i farmaci per il trattamento del cancro nasofaringeo, l’IVM ha inibito significativamente lo sviluppo del carcinoma nasofaringeo nei topi nudi a dosi che non erano tossiche per i timociti normali [ 69 ]. Inoltre, l’IVM ha avuto anche un effetto citotossico su una varietà di cellule tumorali rinofaringee in vitro e il meccanismo è correlato alla riduzione dell’attività della chinasi PAK1 per inibire la via MAPK.
Il cancro del polmone ha la più alta morbilità e mortalità tra i tumori [ 70 ]. Nishio ha scoperto che l’IVM potrebbe inibire significativamente la proliferazione delle cellule tumorali del polmone H1299 inibendo l’attività di YAP1 [ 43 ]. L’esperimento di Nappi ha anche dimostrato che l’IVM combinato con erlotinib ha ottenuto un effetto sinergico di uccisione regolando l’attività dell’EGFR e nelle cellule tumorali del polmone HCC827 [ 50 ]. Inoltre, l’IVM potrebbe ridurre la metastasi delle cellule tumorali del polmone inibendo l’EMT.
2.8. Melanoma
Il melanoma è il tumore cutaneo maligno più comune con un alto tasso di mortalità. I farmaci mirati alle mutazioni BRAF come vemurafenib, dabrafenib e gli anticorpi monoclonali PD-1, inclusi pembrolizumab e nivolumab, hanno notevolmente migliorato la prognosi del melanoma [ 71 , 72 ]. Gallardo trattò le cellule di melanoma con IVM e scoprì che poteva inibire efficacemente l’attività del melanoma [ 73]. È interessante notare che l’IVM potrebbe anche mostrare attività contro le cellule di melanoma BRAF wild-type e la sua combinazione con dapafinib potrebbe aumentare significativamente l’attività antitumorale. Inoltre, è stato confermato che PAK1 è l’obiettivo chiave dell’IVM che media la sua attività anti-melanoma e l’IVM può anche ridurre significativamente le metastasi polmonari del melanoma negli esperimenti sugli animali. Deng ha scoperto che l’IVM potrebbe attivare la traslocazione nucleare di TFE3 e indurre la morte cellulare dipendente dall’autofagia mediante defosforilazione di TFE3 (Ser321) nelle cellule di melanoma SK-MEL-28 [ 74 ]. Tuttavia, NAC ha invertito l’effetto di IVM, che ha indicato che IVM ha aumentato l’autofagia dipendente da TFE3 attraverso la via di segnalazione ROS.
3. Morte cellulare programmata indotta da IVM nelle cellule tumorali e meccanismi correlati
3.1. Apoptosi
IVM induce diversi modelli di morte cellulare programmata in diverse cellule tumorali (Tabella 1). Come mostrato in Tabella 1, la principale forma di morte cellulare programmata indotta da IVM è l’apoptosi. L’apoptosi è una morte cellulare programmata regolata dai geni per mantenere la stabilità cellulare. Può essere innescato da due vie di attivazione: la via endogena dello stress del reticolo endoplasmatico/mitocondriale e la via esogena del recettore della morte [ 75 , 76 ]. La diminuzione del potenziale di membrana mitocondriale e il rilascio del citocromo c dai mitocondri nel citoplasma è stata rilevata dopo l’intervento di IVM nelle cellule Hela [ 56]. Pertanto, deduciamo che l’IVM induce l’apoptosi principalmente attraverso la via mitocondriale. Inoltre, sono stati osservati cambiamenti morfologici causati dall’apoptosi, inclusa la condensazione della cromatina, la frammentazione nucleare, la frammentazione del DNA e la formazione del corpo apoptotico. Infine, IVM ha modificato l’equilibrio tra le proteine correlate all’apoptosi aumentando la proteina Bax e riducendo la proteina anti-apoptotica Bcl-2, attivando così la caspasi-9/-3 per indurre l’apoptosi [ 48 , 53 , 63 ] (Figura 2 ).
Tabella 1
Sintesi di IVM promuove la morte cellulare programmata.
| morte cellulare programmata | Linea cellulare tumorale | Riferimenti |
|---|---|---|
| Apoptosi | Hela Cancro del colon-retto (CC14, CC36, DLD1, Ls174 T) Cancro ovarico (SKOV3, OVCAR3, CAOV3) Carcinoma a cellule renali (SW-839, Caki-2, 786-O, A498, ACHN) Leucemia (K562, CD34 primario + cellule LMC ) Glioblastoma (U87, T98 G) |
[ 56 ][ 41 ][ 59 ][ 48 ][ 53 ][ 63 ] |
| Autofagia | Glioma (U251, C6) Cancro al seno (MCF-7, MDA-MB-231) Melanoma (SK-MEL-28) | [ 64 ][ 32 ][ 74 ] |
| Pirotosi | Cancro al seno (MDA-MB-231,4T1) | [ 37 ] |
Meccanismi dell’apoptosi mediata dai mitocondri indotta da IVM.
L’esposizione delle cellule tumorali all’IVM può essere indotta a generare la generazione di ROS e ridurre il potenziale di membrana dei mitocondri. Inoltre, IVM può up-regolare Bax e down-regolare Bcl-2, promuovere il rilascio del citocromo C nel citosol e attivare la cascata di segnalazione delle caspasi-9/3. Infine, PARP attivato e caspase-3 innescano l’apoptosi.
3.2. Autofagia
L’autofagia è una forma lisosomiale dipendente di morte cellulare programmata. Utilizza i lisosomi per eliminare gli organelli superflui o danneggiati nel citoplasma per mantenere l’omeostasi. È caratterizzato da strutture vacuolari a doppio o multistrato contenenti componenti citoplasmatici, noti come autofagosomi [ 77 ].]. Negli ultimi anni, molti studi hanno dimostrato che l’autofagia è un’arma a doppio taglio nello sviluppo del tumore. Da un lato, l’autofagia può aiutare i tumori ad adattarsi alla carenza nutrizionale del microambiente tumorale e, in una certa misura, proteggere le cellule tumorali dalle lesioni indotte dalla chemioterapia o dalla radioterapia. D’altra parte, alcuni attivatori dell’autofagia possono aumentare la sensibilità dei tumori alla radioterapia e alla chemioterapia inducendo l’autofagia e un’eccessiva attivazione dell’autofagia può anche portare alla morte delle cellule tumorali [ [78] , [79] , [80] , [81]]. Nel complesso, l’ambiente specifico delle cellule tumorali determinerà se l’autofagia migliora o inibisce lo sviluppo del tumore e anche il miglioramento dell’attività dell’autofagia è diventato un nuovo approccio nella terapia del cancro. La morte cellulare programmata mediata dall’autofagia dopo l’intervento di IVM e il miglioramento dell’efficacia antitumorale dell’IVM regolando l’autofagia sono argomenti interessanti. L’intervento con IVM nelle linee cellulari di carcinoma mammario MCF-7 e MDA-MB-231 ha aumentato significativamente il flusso autofagico intracellulare e si possono osservare l’espressione di proteine autofagiche chiave come LC3, Bclin1, Atg5 e la formazione di autofagosomi [ 32]. Tuttavia, dopo aver utilizzato gli inibitori dell’autofagia clorochina e wortmannin o aver abbattuto Bclin1 e Atg5 mediante siRNA per inibire l’autofagia, l’attività antitumorale dell’IVM è diminuita significativamente. Ciò dimostra che l’IVM esercita principalmente un effetto antitumorale attraverso la via dell’autofagia. Inoltre, i ricercatori hanno anche utilizzato l’attivatore di Akt CA-Akt per dimostrare che l’IVM induce principalmente l’autofagia inibendo la fosforilazione di Akt e mTOR (Fig. 3). Il fenomeno dell’autofagia indotta da IVM è stato riportato anche nel glioma e nel melanoma [ 64 , 74 ]. Tutti i risultati di cui sopra indicano il potenziale dell’IVM come attivatore dell’autofagia per indurre la morte dipendente dall’autofagia nelle cellule tumorali.
Meccanismi dell’autofagia mediata da PAK1/Akt/mTOR indotta da IVM.
IVM promuove la degradazione di PAK1 mediante la via dell’ubiquitinazione/proteasoma, inibendo così la via di segnalazione Akt/mTOR. Successivamente, la segnalazione di inattivazione Akt/mTOR non può inibire la formazione del complesso Beclin-1, inducendo così la formazione dell’autofagosoma. Nel complesso, l’IVM può indurre l’autofagia attraverso il percorso PAK1/Akt/mTOR per reprimere la crescita delle cellule tumorali indipendentemente dall’apoptosi. (Ub:Ubiquitinazione, P:Fosforilazione)
3.3. Dialogo incrociato tra apoptosi indotta da IVM e autofagia
La relazione tra apoptosi e autofagia è molto complicata e il dialogo incrociato tra i due gioca un ruolo vitale nello sviluppo del cancro [ 82 ]. Ovviamente, i risultati esistenti suggeriscono che anche l’apoptosi e l’autofagia indotte da IVM mostrano cross talk. Ad esempio, è stato riscontrato nelle cellule di melanoma SK-MEL-28 che l’IVM può promuovere l’apoptosi e l’autofagia [ 74]. Dopo aver utilizzato l’inibitore dell’autofagia bafilomicina A1 o siRNA per sottoregolare Beclin1, l’apoptosi indotta da IVM è stata significativamente migliorata, il che ha suggerito che l’autofagia potenziata ridurrà l’apoptosi indotta da IVM e che l’autofagia indotta da IVM può proteggere le cellule tumorali dall’apoptosi. Tuttavia, negli esperimenti sulle cellule del cancro al seno, è stato anche scoperto che l’IVM potrebbe indurre l’autofagia e l’autofagia potenziata potrebbe aumentare l’attività antitumorale dell’IVM [ 37 ]. L’ultima ricerca mostra che in circostanze normali l’autofagia previene l’induzione dell’apoptosi e l’attivazione dell’enzima caspasi correlata all’apoptosi inibisce l’autofagia. Tuttavia, in circostanze speciali, l’autofagia può anche aiutare a indurre l’apoptosi o la necrosi [ 83]. In breve, la relazione tra l’apoptosi indotta da IVM e l’autofagia comporta un complesso meccanismo di regolazione e il meccanismo molecolare specifico necessita di ulteriori studi. Riteniamo che un’esplorazione più approfondita del meccanismo possa guidare ulteriormente l’uso dell’IVM nel trattamento del cancro.
3.4. Piroptosi
La piroptosi è un tipo di morte cellulare infiammatoria indotta dagli inflammasomi. L’inflammasoma è un complesso multimolecolare contenente il recettore per il riconoscimento del pattern (PRR), una proteina simile a un granello associata all’apoptosi contenente una CARD (ASC) e la pro-caspasi-1. Il PRR può identificare modelli molecolari associati ai patogeni (PAMP) che sono strutturalmente stabili ed evolutivamente conservati sulla superficie di microrganismi patogeni e modelli molecolari associati al danno (DAMP) prodotti da cellule danneggiate [ 84 , 85]. Gli inflammasomi avviano la conversione della pro-caspasi-1 tramite auto-taglio in caspasi-1 attivata. La caspasi-1 attivata può causare la maturazione e la secrezione di pro-IL-1β e pro-IL-18. Gasdermin D (GSDMD) è un substrato per la caspasi-1 attivata ed è considerata una proteina chiave nell’esecuzione della piroptosi [ 86 , 87 ]. In un esperimento di Draganov, è stato riscontrato che il rilascio di lattato deidrogenasi (LDH) e di caspasi-1 attivata era significativamente aumentato nelle cellule di carcinoma mammario dopo l’intervento di IVM [ 37 ]. Inoltre, sono stati osservati fenomeni di piroptosi caratteristici come il rigonfiamento e la rottura delle cellule. Gli autori hanno ipotizzato che l’IVM possa mediare l’insorgenza della piroptosi attraverso il percorso P2 × 4/P2 × 7/NLRP3 (Fig. 4), ma non ci sono prove specifiche per dimostrare questa speculazione. È interessante notare che, negli esperimenti di ischemia-riperfusione, l’IVM ha aggravato l’ischemia renale attraverso la via P2 × 7/NLRP3 e ha aumentato il rilascio di citochine proinfiammatorie nelle cellule tubulari prossimali umane [ 88 ]. Sebbene attualmente ci siano poche prove che dimostrino che l’IVM induce la piroptosi, è importante indagare il ruolo dell’IVM nell’indurre la piroptosi in altri tumori in studi futuri e rendersi conto che l’IVM può indurre diversi tipi di morte cellulare programmata in diversi tipi di cancro.
Meccanismi della piroptosi mediata da P2 × 4 / P2 × 7 / NLRP3 indotta da IVM.
IVM può promuovere il rilascio di ROS nelle cellule tumorali da parte dei recettori P2 × 4/P2 × 7. Il ROS cellulare può attivare l’inflammasoma NLRP3 incluso l’assemblaggio di ASC, NLRP3 e pro-caspase-1. Successivamente, l’inflammasoma NLRP3 avvia la pro-caspasi-1 per auto-tagliarsi nella caspasi-1 matura. Da un lato, la caspasi-1 attivata induce la secrezione delle citochine pro-infiammatorie IL-1β e IL-18. D’altra parte, la caspasi-1 attivata da GSDMD innesca la piroptosi indipendentemente dall’apoptosi.
4. Effetto antitumorale dell’IVM attraverso altri percorsi
4.1. Cellule staminali tumorali
Le cellule staminali tumorali (CSC) sono una popolazione cellulare simile alle cellule staminali con caratteristiche di auto-rinnovamento e potenziale di differenziazione nel tessuto tumorale [ 89 , 90 ]. Sebbene le CSC siano simili alle cellule staminali in termini di funzione, a causa della mancanza di un meccanismo di regolazione del feedback negativo per l’auto-rinnovamento delle cellule staminali, le loro potenti capacità di proliferazione e differenziazione multidirezionale sono illimitate, il che consente alle CSC di mantenere determinate attività durante la chemioterapia e la radioterapia [ [90] , [91] , [92]]. Quando l’ambiente esterno è adatto, le CSC prolifereranno rapidamente per riattivare la formazione e la crescita dei tumori. Pertanto, le CSC sono state ampiamente riconosciute come la principale causa di recidiva dopo il trattamento [ 93 , 94 ]. Guadalupe ha valutato l’effetto dell’IVM sulle CSC nella linea cellulare di carcinoma mammario MDA-MB-231 [ 95]. I risultati sperimentali hanno mostrato che l’IVM avrebbe preferenzialmente preso di mira e inibito le popolazioni cellulari ricche di CSC rispetto ad altre popolazioni cellulari nelle cellule MDA-MB-231. Inoltre, l’espressione della proteina homeobox NANOG, della proteina legante l’ottamero 4 (OCT-4) e della SRY-box 2 (SOX-2), che sono strettamente correlate alla capacità di auto-rinnovamento e differenziazione delle cellule staminali nelle CSC, sono state anche significativamente inibito da IVM. Ciò suggerisce che l’IVM può essere utilizzato come potenziale inibitore delle CSC per la terapia del cancro. Ulteriori studi hanno dimostrato che l’IVM potrebbe inibire le CSC regolando l’asse PAK1-STAT3 [ 96 ].
4.2. Inversione della multiresistenza tumorale
L’MDR delle cellule tumorali è la principale causa di recidive e decessi dopo la chemioterapia [ 97 ]. L’efflusso di farmaci mediato dalla famiglia del trasporto di legame dell’ATP e la sovraespressione della glicoproteina P (P-gp) sono ampiamente considerate le principali cause di MDR tumorale [ [98] , [99] , [100] ]. Diversi studi hanno confermato che l’IVM potrebbe invertire la resistenza ai farmaci inibendo la P-gp e le proteine associate a MDR [ [101] , [102] , [103] ]. Negli esperimenti di Didier che testano l’effetto dell’IVM sulla leucemia linfocitica, l’IVM potrebbe essere utilizzato come inibitore della P-gp per influenzare l’MDR [ 22]. Nell’esperimento di Jiang, IVM ha invertito la resistenza ai farmaci della linea cellulare di carcinoma colorettale resistente alla vincristina HCT-8, della linea cellulare di carcinoma mammario resistente alla doxorubicina MCF-7 e della linea cellulare di leucemia mieloide cronica K562 [ 104 ]. IVM ha inibito l’attivazione di EGFR e la via di segnalazione ERK/Akt/NF-kappa B a valle per sottoregolare l’espressione di P-gp. In precedenza, abbiamo menzionato il ruolo dell’IVM nel carcinoma prostatico resistente al docetaxel [ 50 ] e nel colangiocarcinoma resistente alla gemcitabina [ 44 ]. Questi risultati hanno indicato l’importanza dell’applicazione dell’IVM per il trattamento dei pazienti chemioterapici con MDR.
4.3. Terapia mirata potenziata e trattamento combinato
Il trattamento mirato di geni chiave mutati nel cancro, come l’EGFR nel cancro del polmone e l’HER2 nel cancro al seno, può ottenere potenti effetti clinici [ 105 , 106 ]. HSP27 è una proteina chaperone molecolare altamente espressa in molti tumori e associata a resistenza ai farmaci e prognosi infausta. È considerato un nuovo bersaglio per la terapia del cancro [ 107 ]. Studi recenti hanno scoperto che l’IVM potrebbe essere utilizzato come inibitore della fosforilazione di HSP27 per migliorare l’attività dei farmaci anti-EGFR nei tumori guidati da EGFR/HER2. Un esperimento ha scoperto che l’IVM potrebbe migliorare significativamente gli effetti inibitori di erlotinib e cetuximab sul cancro del polmone e del cancro del colon-retto [ 50]. In precedenza, abbiamo menzionato che IVM combinato con farmaci chemioterapici convenzionali come cisplatino [ 60 ], paclitaxel [ 59 ], daunorubicina e citarabina [ 51 ], o con farmaci mirati come dasatinib [ 53 ] e dapafenib [ 73] mostra un grande potenziale per il trattamento del cancro. La combinazione di farmaci può effettivamente aumentare l’efficacia, ridurre la tossicità o ritardare la resistenza ai farmaci. Pertanto, la terapia di combinazione è il metodo più comune di chemioterapia. L’IVM ha una varietà di diversi meccanismi d’azione in diversi tumori e il suo potenziale per effetti sinergici e una maggiore efficacia nella terapia di combinazione era di particolare interesse per noi. Non solo l’IVM non si sovrappone ad altre terapie in termini di meccanismo d’azione, ma il fatto che l’IVM abbia bersagli multipli suggerisce che non è facile produrre resistenza all’IVM. Pertanto, lo studio continuo e la sperimentazione di terapie farmacologiche combinate sicure ed efficaci sono essenziali per massimizzare gli effetti antitumorali dell’IVM.
5. Obiettivi molecolari e vie di segnalazione coinvolte nel potenziale antitumorale dell’IVM
Come accennato in precedenza, il meccanismo antitumorale dell’IVM coinvolge un’ampia gamma di vie di segnalazione come Wnt/β-catenina, Akt/mTOR, MAPK e altri possibili bersagli come PAK1 e HSP27, nonché altri meccanismi di azione.Tavolo 2 ). Abbiamo scoperto che l’IVM inibisce lo sviluppo delle cellule tumorali in modo dipendente da PAK1 nella maggior parte dei tumori. Di conseguenza, ci siamo concentrati sulla discussione del ruolo della chinasi PAK1 e sul dialogo incrociato tra vari percorsi e PAK1 per fornire nuove prospettive sul meccanismo della funzione IVM.
Tavolo 2
Riassunto del meccanismo antitumorale di IVM
| Meccanismo | Tipo di cancro | Riferimenti |
|---|---|---|
| Inibire il percorso Wnt | Cancro al seno, cancro colorettale | [ 33 , 41 ] |
| Inibire la via Akt/mTOR | Cancro al seno, Cancro ovarico, Glioma | [ 32 , 60 , 64 ] |
| Inibire il percorso MAPK | Carcinoma rinofaringeoMelanoma | [ 69 , 73 ] |
| Inibisce la proteina YAP1 | Cancro gastrico, cancro al fegato | [ 39 , 43 ] |
| Inibisce la proteina PAK1 | Cancro al seno, Cancro ovarico, Carcinoma rinofaringeo, Melanoma | [ 32 , 58 , 69 , 73 , 96 ] |
| Inibire HSP27 | Cancro alla prostata, cancro ai polmoni Cancro del colon-retto | [ 50 ] |
| Indurre la disfunzione mitocondriale | Carcinoma a cellule renali, GliomaLeucemia | [ 48 , 53 , 63 ] |
| Inibire le cellule staminali tumorali | Cancro al seno | [ 95 , 96 ] |
| Inibisce la p-glicoproteina e la proteina MDR | Cancro del colon-retto, Cancro al senoLeucemia | [ 22 , 104 ] |
| Attiva il recettore P2 × 7 | Cancro al seno | [ 37 ] |
| Inibire il dominio SIN3 | Cancro al seno | [ 36 ] |
| Inibire l’elicasi DDX23 | Glioma | [ 66 ] |
| Attiva i canali del cloruro | Leucemia | [ 51 ] |
| Aumentare l’attività TFE3 | Melanoma | [ 74 ] |
| Inibisce la proteina KPNB1 | Cancro ovarico | [ 59 ] |
In quanto membro della famiglia PAK delle serina/treonina chinasi, PAK1 ha una moltitudine di funzioni biologiche come la regolazione della proliferazione cellulare e dell’apoptosi, il movimento cellulare, la dinamica citoscheletrica e la trasformazione [ 108 ]. Precedenti studi hanno indicato che PAK1 si trova all’intersezione di più percorsi di segnalazione correlati alla tumorigenesi ed è un regolatore chiave delle reti di segnalazione del cancro (Figura 5). L’eccessiva attivazione di PAK1 è coinvolta nella formazione, nello sviluppo e nell’invasione di vari tipi di cancro [ 109 , 110 ]. Il targeting per PAK1 è un metodo nuovo e promettente per il trattamento del cancro e lo sviluppo di inibitori di PAK1 ha attirato un’attenzione diffusa [ 111 ]. IVM è un inibitore PAK1 in una varietà di tumori e ha una buona sicurezza rispetto a quella di altri inibitori PAK1 come IPA-3. Nel melanoma e nel carcinoma rinofaringeo, IVM ha inibito l’attività di proliferazione cellulare inibendo PAK1 per sottoregolare l’espressione di MEK 1/2 e ERK1/2 [ 69 , 73]. Dopo l’intervento di IVM nel carcinoma mammario, anche l’espressione di PAK1 è stata significativamente inibita e l’uso di siRNA per sottoregolare l’espressione di PAK1 nelle cellule tumorali ha ridotto significativamente l’attività antitumorale di IVM. È interessante notare che l’IVM potrebbe inibire l’espressione della proteina PAK1 ma non ha influenzato l’espressione dell’mRNA PAK1 [ 32].L’inibitore del proteasoma MG132 ha invertito l’effetto soppressivo dell’IVM, che indicava che l’IVM degradava principalmente PAK1 attraverso la via dell’ubiquitinazione del proteasoma. Abbiamo già accennato al fatto che l’IVM svolge un ruolo antitumorale in vari tumori regolando percorsi strettamente correlati allo sviluppo del cancro. PAK1 è all’incrocio di questi percorsi. Nel complesso, ipotizziamo che IVM possa regolare Akt / mTOR, MAPK e altri percorsi essenziali per la proliferazione delle cellule tumorali inibendo l’espressione di PAK1, che svolge un ruolo antitumorale nella maggior parte dei tumori.
PAK1 regola in modo incrociato più percorsi di segnale.
L’attivazione di RAS avvia direttamente il percorso PAK1, MAPK e PI3K/Akt. PAK1 assegna il crosstalk tra i percorsi PI3K e MAPK. PAK1 può indurre l’attivazione di MEK1/2 e ERK1/2 da parte di RAF e aumentare la segnalazione PI3K/Akt da parte di PDK1. PAK1 può anche attivare percorsi pro-infiammatori facilitando l’attivazione nucleare di NF-kappa B. Inoltre, PAK1 facilita la segnalazione Wnt/β-catenina, fa accumulare la β-catenina nel citoplasma e traslocare nel nucleo. Inoltre, Akt può inibire il trasferimento della β-catenina nel nucleo.
6. Sintesi e prospettive
I tumori maligni sono oggi una delle malattie più gravi che minacciano la salute umana e lo sviluppo sociale e la chemioterapia è uno dei metodi più importanti per il trattamento dei tumori maligni. Negli ultimi anni sono entrati in clinica molti nuovi farmaci chemioterapici, ma le cellule tumorali sono soggette a resistenza ai farmaci ea evidenti reazioni avverse a questi farmaci. Pertanto, lo sviluppo di nuovi farmaci in grado di superare la resistenza, migliorare l’attività antitumorale e ridurre gli effetti collaterali è un problema urgente da risolvere in chemioterapia. Il riposizionamento dei farmaci è una scorciatoia per accelerare lo sviluppo di farmaci antitumorali.
Come accennato in precedenza, il farmaco antiparassitario ad ampio spettro IVM, ampiamente utilizzato nel campo del controllo dei parassiti, presenta molti vantaggi che suggeriscono che vale la pena svilupparlo come potenziale nuovo farmaco antitumorale. L’IVM inibisce selettivamente la proliferazione dei tumori a una dose che non è tossica per le cellule normali e può invertire l’MDR dei tumori. È importante sottolineare che l’IVM è un farmaco affermato utilizzato per il trattamento di malattie parassitarie come la cecità fluviale e l’elefantiasi. È stato ampiamente utilizzato negli esseri umani per molti anni e le sue varie proprietà farmacologiche, inclusi gli effetti tossicologici a lungo e breve termine e le caratteristiche del metabolismo dei farmaci, sono molto chiare. In volontari sani, la dose è stata aumentata a 2 mg/Kg e non sono state riscontrate reazioni avverse gravi, mentre i test su animali come topi, ratti,112 ] Inoltre, l’IVM ha anche dimostrato di mostrare una buona permeabilità nei tessuti tumorali [ 50 ]. Sfortunatamente, non ci sono state segnalazioni di studi clinici sull’IVM come farmaco antitumorale. Ci sono ancora alcuni problemi che devono essere studiati e risolti prima che l’IVM venga utilizzato in clinica.
(1) Sebbene un gran numero di risultati di ricerca indichi che l’IVM influisce su più percorsi di segnalazione nelle cellule tumorali e inibisce la proliferazione, l’IVM può causare attività antitumorale nelle cellule tumorali attraverso bersagli specifici. Tuttavia, ad oggi, non è stato trovato alcun obiettivo esatto per l’azione di IVM. (2) IVM regola il microambiente tumorale, inibisce l’attività delle cellule staminali tumorali e riduce l’angiogenesi tumorale e le metastasi tumorali. Tuttavia, non esiste una conclusione sistematica e chiara riguardo al relativo meccanismo molecolare. Pertanto, nella ricerca futura, è necessario continuare a esplorare il meccanismo specifico dell’IVM coinvolto nella regolazione del microambiente tumorale, dell’angiogenesi e dell’EMT. (3) È diventato sempre più chiaro che l’IVM può indurre una modalità di morte cellulare mista che coinvolge l’apoptosi, autofagia e piroptosi a seconda delle condizioni cellulari e del tipo di cancro. Identificare il contributo predominante o più importante alla morte cellulare in ogni tipo di cancro e ambiente sarà cruciale nel determinare l’efficacia dei trattamenti basati su IVM. (4) IVM può aumentare la sensibilità dei farmaci chemioterapici e ridurre la produzione di resistenza. Pertanto, l’IVM dovrebbe essere utilizzato in combinazione con altri farmaci per ottenere l’effetto migliore, mentre resta da esplorare il piano terapeutico specifico utilizzato per combinare l’IVM con altri farmaci.
La maggior parte della ricerca antitumorale condotta sulla famiglia delle avermectine fino ad ora si è concentrata su avermectina e IVM. I farmaci della famiglia Avermectina come la selamectina [ 36 , 41 , 113 ] e la doramectina [ 114 ] hanno anche effetti antitumorali, come riportato in precedenza. Con lo sviluppo di derivati della famiglia delle avermectine che sono più efficienti e meno tossici, la ricerca rilevante sul meccanismo antitumorale dei derivati ha ancora un grande valore. La ricerca esistente è sufficiente per dimostrare il grande potenziale dell’IVM e le sue prospettive come nuovo promettente farmaco antitumorale dopo ulteriori ricerche. Riteniamo che l’IVM possa essere ulteriormente sviluppato e introdotto clinicamente come parte di nuovi trattamenti contro il cancro nel prossimo futuro.